我国生物制品分段生产可行性建议——基于苏州工业园区生物医药产

发布时间: 2022-09-07 13:03:10 来源:leyu体育app下载登录 作者:leyu体育app官网入口
  原标题:我国生物制品分段生产可行性建议——基于苏州工业园区生物医药产业的探索  近年来,生物医药


  原标题:我国生物制品分段生产可行性建议——基于苏州工业园区生物医药产业的探索

  近年来,生物医药发展迅猛,以抗体药、细胞治疗为代表的生物制品研发持续火热,不断有新产品获批上市满足临床需求。同时,伴随着经济全球化、国际分工的不断推进,越来越多的医药企业希望革新传统的供应链运营模式,转向分工合作、轻资产管理的新发展方向,从而优化资源配置、节约运营成本,实现企业可持续发展。生物制品分段生产的诉求正是在此形势下应运而生。

  本文以苏州工业园区为研究样本,通过文献研究、实地调研等方式,探索我国生物制品分段生产实施的可行性,提出分段生产实施的路径框架,为进一步满足临床用药需求,解决当前我国生物医药产业的困境提供思路。

  目前,生物制品分段生产主要是指将生物制品生产的各阶段进行划分,通过委托或集团内协作的方式进行阶段性生产,主要是原液和制剂分开生产,其目的是优化资源配置,提高生产效率,降低企业运营压力。我国仅有部分企业在临床试验阶段利用委托或集团内部分段生产的方式实践。与此同时,相关领域的研究基本空白,尚未引起足够的重视。

  目前,我国涉及生物制品的法律、法规、规章主要有《药品管理法》《疫苗管理法》《药品管理法实施条例》以及《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《生物制品批签发管理办法》等,对于生物制品的分段生产并未作明确规定。2014年,原国家食品药品监督管理总局发布了《关于发布药品委托生产监督管理规定的公告》,其中第十二条明确规定“品、、药品类易制毒化学品及其复方制剂,医疗用毒性药品,生物制品,多组分生化药品,中药注射剂和原料药不得委托生产”。由于缺乏法律法规和政策支持,很长一段时间里生物制品的分段生产探索基本停滞。

  生物医药在过去十年中得到了长足发展。当前,我国生物医药产业正从高速增长阶段转向高质量发展阶段,行业市场规模稳步增长 [1] 。以苏州工业园区为例,园区内生物医药企业目前超过1700家,专注于生物制品的约有近200家,其中80%是初创型企业或处于孵化期、成长期的企业,这部分企业主要以研发为主,缺乏生产能力,在质量管理、风险管控方面的能力较弱,极大限制了生物医药产业的高质量发展。

  在实地调研过程中发现,大多数生物制药企业现阶段面临生产的难题。企业研发早期,由于厂房占地、成本压力,企业很难负担单独建设完整的大规模生产线,所以前期往往会小规模地生产样品供早期研究使用。从企业获批的临床试验批件看,目前国内政策并没有禁止临床Ⅰ期、Ⅱ期样品分段生产,因此很多中小型生物制药研发企业也会选择将原液或制剂的某一部分进行委托生产,以缓解企业自身的生产压力。由于境内上市产品默认不允许进行分段生产,而临床Ⅲ期必须考虑商业化生产场地及生产批量,因此,当产品研发进入临床Ⅲ期,大多数企业就要开始筹划扩建厂房、开展细胞培养规模扩大等一系列工艺变更和桥接试验,给企业带来巨大的压力和挑战。

  2019年12月,新修订《药品管理法》正式实施,首次将药品上市许可持有人制度以法律形式进行规定,其中第三十二条规定,药品上市许可持有人可以自行生产药品,也可以委托药品生产企业生产。血液制品、品、、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产;但是,国务院药品监督管理部门另有规定的除外 [2] 。2019年颁布的《疫苗管理法》第二十二条规定,疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力;超出疫苗生产能力确需委托生产的,应当经国务院药品监督管理部门批准 [3] 。

  虽然此前生物制品分段生产并无先例,但在现行法律层面,对于生物制品的委托生产(血液制品除外)和分段生产并无明确禁止性规定。上述规定为生物制品分段生产奠定了合法性基础。此外,2020年9月国家药品监督管理局发布《药品委托生产质量协议指南》,对药品委托双方职责进行了规定和指导 [4] 。更多《药品管理法》配套规章的制定出台,以及药品生产法规政策的不断完善和相关技术规范的进一步细化提升,将会为分段生产的实现和推进做好铺垫。

  近年来,国家对产业发展持高度开放的态度,从“十二五”战略规划开始,就把发展生物医药产业纳入总体规划当中,引导企业优化资源配置、做好创新发展,分段生产很好地契合国家的产业发展方向。国家先后共设立了18个自由贸易试验区,其中12个涉及生物医药产业。

  国家给予自贸区“制度创新”“权限下放”等多项政策支持,鼓励自贸区通过制度创新的方式,探索生物医药产业合理、优质、高效发展的路径;同时,各地兴建生物医药产业园区,加强人才引进,给予各项配套政策,鼓励企业做大做强。以苏州工业园区为例,自2019年苏州自贸片区成立以来,医疗器械注册人制度、进口研发(测试)用未注册医疗器械分级管理制度、打造营商环境举措等政策的高密度落地和出台,反映出政府对于产业发展的态度,也体现出政策对于推动产业的支持。

  随着药品上市许可持有人制度的推进,越来越多的“研发型”企业需要将药品生产的工序委托给具备生产能力的企业,类似于分段生产的外包服务需求将会激增。笔者在对苏州工业园区10家不同发展阶段(产品已上市、产品进入中后期临床研究、产品处于早期临床研究)的代表性生物制药企业的生产现状及需求进行调研后发现,几乎所有的企业均对分段生产表达了强烈的需求,有10%的企业已经开始对相关内容进行系统的研究和发掘,超过50%的企业已经开始摸索相应的模式或者项目(基本以临床为主)。

  从调研情况看,在我国药品监管法治建设深入推进、法律法规高频出台、配套政策不断完善的背景下,部分企业已经看到了分段生产实施的前景,开始提前着手准备工作。

  从生物制品的生产工艺来看,原液和制剂的生产是两个明确的、可分割的生产环节。生物大分子药物生产的常规布局是原液生产工艺中的细胞培养与分离纯化在同一个车间完成,制剂生产则在独立的车间进行。合格放行的抗体及重组蛋白药物的原液,可以在适当条件下长期存放,以满足不同批次的制剂生产需求。生物制品原液和制剂进行分段生产,在技术上主要涉及运输过程中的原液质量控制及产品稳定性的控制。

  随着物流技术的日益发展,跨国、跨省运输均已实现长期冷链运输,并对运输温、湿度进行实时监控和记录,运输过程控制情况可以按GMP要求进行验证。产品的稳定性又可以通过包材相容性研究和稳定性研究等进行验证。因此,委托给其他有资质且具备生产能力的厂家进行制剂分段生产在技术操作上可行,并且原液质量可以通过检查、检验检测、稳定性考察及环境监测等方式进行验证和有效控制。

  从实践情况看,目前跨国生物制药企业已经充分实践了合作生产方式。全球最大的生物制药公司罗氏集团,其原液生产在美国,制剂灌装分布在欧洲、美国、亚洲等地,产品供向全球。近年美国获批上市的抗体药物,大多都是采用分段生产方式。如默沙东公司2014年获批上市的帕博利珠单抗注射液(商品名Keytruda),根据FDA官方网站公开信息显示,Keytruda的原液由位于美国马里兰州的MedImmune公司生产,制剂由先灵葆雅公司位于爱尔兰科克市的工厂进行生产及灌装,由默沙东公司位于美国北卡罗来纳州威尔逊的工厂负责包装贴签 [8] 。国外生物制品实施分段生产后,并未发现由于分段生产而导致的额外风险和不良反应。因此,其生物制品分段生产的经验可以供我国参考借鉴。

  生物制品分段生产有利于提高我国国内生物制品产业资源的综合利用率,而跨境生物制品分段生产有利于整合和调配国际资源,推动产业高质量发展,提升生物制品的可及性。但同时,生物制品具有复杂、多样、易变等特点,产品质量易受多种因素影响,且难以仅通过对成品的检验进行质量控制,需对所有生产环节进行全面的过程控制,明确各环节的职责。既往同一生产企业完成从原材料到制剂全过程的生产模式,有利于生产全过程质量控制,而分段生产对生物制品质量保证提出了较大的挑战。在充分了解产业诉求的基础上,国家药监部门可以参考国外经验,加快分段生产相关法律法规及指导原则的研究探索;行业协会和科研院校可以积极配合国家药监部门开展基础性研究工作,为政策的制定提供扎实的科学依据。

  建议在保证生物制品安全、有效和质量可控的前提下,采取“由点及面、逐步推进”的思路,参照药品上市许可持有人制度的早期实施方式,选取生物医药产业发展较好、基础设施条件支持的地区(包括自贸区、经济开发区、产业园区等)作为试点,积极探索研究分段生产的技术标准和有关程序安排,待积累一定经验后,再逐步推广到全国范围内。

  以苏州工业园区为例,园区内集聚了礼来、强生等多家跨国制药企业。随着国内生物医药产业的发展和药品审评审批制度改革的持续推进,跨国药企把中国市场作为全球市场中非常重要的一部分,希望在苏州工业园区设立生产基地,将国外生产的生物制品原液进口,在我国完成灌装。这些跨国药企在国外生产的生物制品基本都实行分段生产,有些原液和制剂的生产分跨北美洲、欧洲等几个洲,积累了丰富的分段生产实践经验。在充分评估风险的基础上,建议允许跨国药企在苏州工业园区先行先试,研究不同类别生物制品(高风险品种除外)分段生产的操作规程,可以由国外已上市的品种开始探索、实施,积累经验,逐步推进,不断完善生产规范,最终总结形成适宜境内外分段生产的实施方案。

  生物制品实行分段生产后,上市许可持有人及受托生产企业需要更为严格地把控产品放行质量,完善风险控制体系,严格遵守委托生产质量协议,保证分段生产的顺利完成。对于监管机构,一方面需要加强对上市许可持有人和质量授权人放行责任的监督管理,明确分段生产全过程的责任归属;另一方面,在产品注册申报时,可以着重审查原液生产与制剂生产的交接,以及加强对原液和制剂生产现场的检查和质量监管。这些都需要相关法规政策的进一步支持,以便更好地全面推行分段生产,并且使分段生产有法可依。对于生物制品分段生产的特定监管要求,也可以借鉴美国FDA的监管重点,包括各参与生产企业的职责、申报资料撰写与提交、标签管理等。

  当前我国生物医药产业发展尚处于起步阶段,基于对苏州工业园区生物医药企业的实地调研,多数生物制药企业面临生产压力,对生物制品分段生产有着实际需求。鉴于当前药品监管法律法规的逐步完善、生物医药产业的快速发展和技术工艺的提升,以及国外成功经验,在我国实施生物制品分段生产具有一定的可行性。针对生物制品分段生产实施路径,建议制定相关政策法规,实行区域试点,加强监督管理,保障产品质量安全。

  [2] 国家药品监督管理局 . 中华人民共和国药品管理法 [EB/OL].

  [4]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南(2020

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